4400 opowiada o losie ludzi zaginionych w połowie XX w. Pewnego dnia wracają na Ziemię w świetlistej kuli. Mają tyle samo lat, ile mieli w chwili zaginięcia, choć ich krewni dawno poumierali.
Agenci badający sprawy związane z odnalezionymi są szczególnie w nie zaangażowani, gdyż każdy z nich ma bliską osobę, która należy do grona 4400: agentka zaadoptowała dziewczynkę, która zaginęła w 1946 r., agent z kolei ma syna, który w dziwnych okolicznościach zapadł w śpiączkę.
Każdy z 4400 posiada jakieś zdolności, niewytłumaczalne dla normalnych ludzi: przewidywanie przyszłości, uzdrawianie, uśmiercanie śliną, słyszenie myśli ludzi, zabijanie krzykiem, panowanie nad wolą innych.
